寻找替代华法林的抗凝药成新趋势

华法林是目前临床常用于心血管病的抗凝药，广泛用于静脉血栓栓塞事件(VTE)预防。虽然华法林价格低廉，但它与大量的食品和药物有相互作用，使用过程中要求密切监测其血药水平，将其控制在治疗范围之内，以致其总体治疗成本大幅度地增加，使许多患者不能得到充分治疗。因此，寻找能代替华法林的新型抗凝药是一个广受关注的课题。近年，各大制药公司对这个课题的研究也取得了一些重要进展。

阿斯利康公司的口服抗凝药Exanta研发由于潜在的肝毒性而遭到挫折，使人大感失望。不过现在仍有不少潜在的口服药物在开发中，它们主要针对凝血过程中的两个药理学靶点。这两类药物是直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。其中处于开发后期的是拜耳和J&J公司合作开发的Xa因子抑制剂Rivarosaban和勃林格殷格翰公司开发的直接凝血酶抑制剂Dabigatran etexilate。前者已准备向欧洲提出用于矫形手术的申请，后者的第一个适应证在等待欧洲批准中。两者都被开发用于一系列血栓形成适应证，从矫形手术(包括髋和膝置换)后的短期使用到长期和潜在更盈利的适应证(VTE二级预防和房颤病人卒中预防)。

前不久，在国际血栓形成和止血学会(ISTH)日内瓦会议上，研究人员报告了Dabigatran Etexilate的Ⅲ期临床试验结果。其数据来自RE-NOVATE研究，该研究主要观察在行全髋置换手术后每天一次给予两个不同剂量、平均33天的结果。和各种原因死亡的一级疗效评价组合终点分析，两个剂量都不亚于注射依诺肝素(诺华公司的小分子肝素Lovenox/Clexane)。在出血方面，后者的大出血事件比Dabigatran Etexilate剂量组发生率更高，为1.4%对0.6%。受Exanta的影响，DabigatranEtexilate的肝毒性也受到关注。在临床试验中，220毫克和150毫克剂量组，肝酶高于正常值3倍的发生率分别为2.0%和1.3%，而4毫克Lovenox/Clexane组为1.6%。这种情况大多见于治疗的头10天。

同样，在一项主要观察在矫形大手术中降低DVT(深静脉栓塞)和PE(肺栓塞)危险的凝血调节的研究中，DabigatranEtexilate治疗组比Lovenox/Clexane治疗组病人的DVT、非致死性PE和各种原因死亡率一级组合评价终点相对危险降低49%。在发展严重VTE(近侧DVT、非致死性PE和VTE相关性死亡)这个二级组合评价终点，危险降低甚至更显著(68%)。重要的是，其大出血发生率Lovenox/Clexane相近，为0.6%对0.5%。

专家认为，要说出Dabigatran Etexilate和Rivarosaban在术后或其他方面应用的优劣还为时过早，但这两个产品都有口服和与小分子肝素可比性好的优点。它们的主要差别是，直接凝血抑制剂作用在凝血级联过程，而Xa因子抑制剂作用在更上游。

另外尚在研究过程中的两个Xa因子抑制剂候选药还有Portola公司的PRT054021与辉瑞和BMS公司合作开发的Apixaban。

PRT054021的Ⅱ期临床试验数据显示，对行全膝置换手术的病人，预防VTE有效并耐受性良好。它计划于2008年上半年开始这个适应证的Ⅲ期临床试验。此外，Apixaban的Ⅱ期临床试验数据也表明，它的疗效和安全性与小分子肝素或Fondaparinux相当。目前，它已在Ⅲ期临床试验中，并计划于2009下半年提出申请。

与此同时，诺华公司有计划开发用于房颤病人的一周给药一次注射用Xa因子抑制剂Ieraparimux。