烯二炔类抗生素可作为抗癌药高效“弹头”

近年来，单克隆抗体导向治疗药物的研发取得了重大进展，但仍存在着一些问题，其中之一是单抗药物在体内实际到达肿瘤细胞的药量有限。为此，科研人员将单抗药物高效化，即利用高效“弹头”药物制备单抗偶联物，使微量的偶联物到达靶部位杀伤肿瘤细胞。中国协和医科大学/中国医学科学院（现更名为北京协和医学院）医药生物技术研究所副所长邵荣光教授提出，烯二炔类抗生素对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，将其作为新型抗癌药物的高效“弹头”颇有发展潜力。

烯二炔类抗生素是活性最强的抗肿瘤药物之一，目前已发现的烯二炔类抗生素有Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制癌菌素（Neocarzinos-tatin）、Kedarcin和力达霉素等，它们具有独特的分子结构、新颖的作用机制和强烈的生物活性。

邵荣光教授介绍的第一个高效“弹头”药物是Calicheamicin，它对癌细胞的杀伤作用是阿霉素的1000倍。研究证明，它与单抗连接后，对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有显著的疗效。Mylotarg——Calicheamicin与抗CD33单抗的偶联物，是第一个被美国食品药品管理局（FDA）批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物，主要治疗老年人的复发性急性髓细胞白血病（AML）。在临床前研究中，Mylotarg可以杀伤CD33表达阳性的人白血病细胞株HL-60，同时抑制其裸鼠移植瘤的生长。临床试验表明，在140多例首次复发的AML患者中，Mylotarg的总有效率达30%，其中16%完全显效，13%部分显效。在年龄分组中，小于60岁组的总有效率略大于60岁组。临床数据还表明，对于多数大于60岁的AML复发病例，由于现行的化疗药物毒性较大，可以采用Mylotarg进行治疗。

力达霉素是该所发现的高活性大分子类抗肿瘤药物，目前处于临床试验研究之中。力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，作用比阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂等强6~7个数量级。动物实验表明，力达霉素对小鼠移植性肿瘤，包括实体瘤和白血病均有显著抑制作用。力达霉素也是一种有前途的高效“弹头”。力达霉素与完整单抗的偶联物对移植于裸鼠的人肝癌、胃癌等均有显著疗效。抗IV型胶原酶单链抗体与力达霉素的基因工程融合蛋白，不仅能够与抗原IV型胶原酶和多种肿瘤细胞特异性结合，还能够抑制肿瘤细胞对IV型胶原酶的分泌活性和肿瘤侵袭转移。这种融合蛋白对体外培养的肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，并能显著抑制成纤维细胞生长因子（bFGF）刺激的鸡胚尿囊膜新生血管的生成。在可耐受剂量范围内，其对小鼠移植性肝癌的抑制率为95.6%，显著强于力达霉素的抑瘤率。