警惕肝素引起的骨质疏松

肝素是目前临床上应用最广泛的抗凝药物。但是在治疗中,被医生们关注最多的是肝素适应指征和过量引起的问题，而骨质疏松，作为长期大剂量应用肝素引起的并发症往往被乎略。有研究者报告说,每日使用普通肝素15000～30000U，治疗6个月后，患者就可能因骨基质软化而发生脊柱和肋骨的进展性、自发性骨折。研究者还发现，应用肝素治疗15周以上患者的趾、指骨皮质区比率，与治疗7周以下者比较显着减少。在临床，肝素治疗引起骨质疏松的病例，最常见于治疗25周以上和每天给20000U以上大剂量肝素者，也见于每天10000U肝素治疗者。

发病机制研究

人们普遍认为，肝素引起的骨质疏松与肝素剂量的关系比肝素疗程的关系更重要。近年来，人们用快速中子活性分析和原子吸收光谱证实了应用肝素能引起动物骨质疏松。肝素引起骨质疏松的机制是多因素的，而最重要的因素可能是肝素会引起从肠道吸收钙不足。肝素通过对酶系统的作用，可降低骨胶原合成和维生素D的活性，还可通过对甲状旁腺激素的作用引起骨内环磷酸腺苷增加。肝素对骨胶原酶有刺激作用，从而容易导致骨质疏松。近年来，有研究表明，肝素治疗引起骨质疏松的机制之一，是通过增加破骨细胞活性，刺激破骨细胞合成胶原酶而发挥作用的。肝素还可与人体中的锌离子结合，而使锌离子不能再与其他酸性粘多糖如硫酸软骨素、6—硫酸软骨素、6—硫酸胶质素和透明质酸结合，锌的缺乏会引起骨骼畸形。此外，肝素是增强甲状旁腺素对骨质溶解作用的重要因素。国外有研究者观察到，肝素使骨的修复减慢，提出肝素与硫酸软骨之间竞争基质的假设。肝素抑制新骨形成，可能通过直接对骨的影响和刺激甲状旁腺调节而使骨吸收增加。已有实验证明，肝素能引起骨吸收和骨胶原溶解。

临床表现与诊断

因肝素治疗引起的骨质疏松患者有明确大剂量肝素治疗史。背痛是大多数患者的首发症状。由于疼痛、肌肉痉挛，可见患者背肌紧张、脊柱压痛、骨痛且易骨折。骨折部位以腰背多见，如脊椎骨折、椎体压缩变形。此时，患者的椎柱可有侧凸、后凸，身体会变矮，重者不能站立。少数病人以胸痛为首发症状，继而出现肋骨压痛、骨折。其实验室检查，可见骨质疏松的相应指征。

治疗与预防

在大剂量肝素治疗时，需对患者密切观察，注意检查，及时发现有无骨质减少、骨质疏松的情况。在此前提下，肝素剂量不过大的临床应用仍是可行的。由于，以往长时间使用肝素最多的是围产期妇女,她们以此防止血栓形成，因此人们对在妊娠期和妊娠后皮下注射肝素的妇女研究得最多。组织形态学和临床症状的恢复表明，肝素引起的骨质疏松在妊娠妇女常是可逆的，因此一旦怀疑有肝素引起的骨质疏松症，立即中断肝素治疗是最好的防治办法。已出现的骨质疏松者的治疗同其他原因引起的骨质疏松一样，给与钙剂、活性维生素D等。绝经期后妇女对于肝素引起的骨质疏松要以预防为主，可应用雌激素或与孕激素合用，而肝素一旦引起了严重的骨质疏松，治疗就很困难了。近来，有人用同等剂量的低分子量肝素和常规肝素比较，发现低分子量肝素比常规肝素引起骨密度降低的情况少，而且治疗效果较好。有人报告，2×5000U的非片段肝素与1×2500U的肝素片段效果一样，提示低分子量肝素比常规肝素对骨质的影响小。因此，为了防止骨质疏松，在有可能的情况下，应选用低分子量肝素作为抗血栓和其他治疗用药。