复合物纳米粒可作为胰岛素口服给药新载体

口服胰岛素剂型在传统纳米粒制备过程中存在包封率及口服效率较低等问题。日前，沈阳药科大学药学院崔福德教授在中日制剂和粒子设计研讨会上，报告了他们将复合物纳米粒作为胰岛素口服传递系统的探索工作进展，并指出，复合物纳米粒在提高胰岛素包封率和口服吸收方面有很大的应用潜力，可作为多肽蛋白质口服给药的新型载体。

崔福德教授告诉记者，胰岛素是胰腺β细胞分泌的一种多肽类激素，是目前治疗1型糖尿病的首选药物。但其亲水性强，分子量大，口服易被消化酶降解，因此目前临床应用主要以注射剂为主。在近十几年来，有关胰岛素鼻腔给药、肺部给药和眼部给药等的研究相继有报道，但口服制剂因方便、易用而最值得慢性糖尿病患者期待，也引起了广大药剂工作者越来越多的关注。大量研究表明，纳米粒能穿过肠上皮细胞而被吸收，特别是人体Peyer结上的M细胞可能是小粒子穿过肠上皮细胞的通道。如果将胰岛素等蛋白质类药物包裹在纳米粒中，就可以避免被酸、碱及各种酶破坏。

在前期工作中，他们制备了载胰岛素的聚乳酸—聚羟乙酸（PLGA）和壳聚糖纳米粒等载体，现在他们对其进行改进，分别用粒子凝胶法和改良的复乳溶剂挥发法制备了载胰岛素的壳聚糖复合物纳米粒（ICCN）、HP-55包衣的壳聚糖复合物纳米粒（EICCN）、磷脂复合物纳米粒（IL鄄CN）、壳聚糖包衣的磷脂复合物纳米粒（CS-ILCN）。研究人员通过高效液相色谱法测定发现这些载体有较高的药物包封率，分别为81.3%、81.5%、82.4%、78.6%。

随后，他们评价了口服给予纳米粒对糖尿病实验大鼠的降血糖作用。研究人员用ICCN和EICCN做载体的胰岛素对禁食糖尿病实验大鼠灌胃给药后，发现所有的剂型都可以有效降低血糖浓度，与对照组相比有显著性差异(p<0.05%)，给药6小时后降血糖效果更明显。对禁食糖尿病实验大鼠灌胃给药(20国际单位/千克)后10小时内，用ICCN和EICCN做载体的胰岛素分别可以使其血糖浓度下降至原来的32.1%和58.2%，而且降血糖作用均可持续12小时；而对照组的血糖浓度在24小时内只有轻微的下降(<20%)。与皮下注射相比，用ICCN和EICCN做载体的胰岛素灌胃给药的相对生物利用度分别为11.12%、16.29%。相对而言，用EICCN做载体的胰岛素的降糖效果较好，这表明其所用的HP-55肠溶衣使胰岛素口服剂免受了酸性胃液的破坏。

而禁食糖尿病实验大鼠空肠给药使用ILCN和CS-ILCN做载体的胰岛素后的研究结果表明，其降糖效果和ILCN载体胰岛素不同，加入吸收促进剂的ILCN载体胰岛素的降糖作用时间较短，在8小时左右。禁食糖尿病大鼠空肠给ILCN载体胰岛素(5国际单位/千克)前3个小时血糖浓度可降至36.1%，随后血糖浓度又会上升。CS-ILCN载体胰岛素(5国际单位/千克)空肠给药降血糖作用较慢，可使血糖浓度降至原来的58.2%，持续时间为4小时。与皮下注射相比，两者8小时内的相对生物利用度分别为19.78%和16.82%。CS-ILCN载体胰岛素降血糖作用较慢，表明ILCN载体用CS包衣后可以增加粒子在肠黏膜上的黏附力，因而延长了药物的作用时间。

崔教授总结说，与口服溶液相比，ICCN载体胰岛素和ILCN载体胰岛素的降糖作用都有改进。与皮下注射相比，两者的相对生物利用度分别为11%～16%和16%～19%。用EICCN和CS-ILCN做载体后可以使胰岛素制剂抵抗酶降解并延长其吸收。