抗菌新药研发路在何方？

抗菌药物被引入临床后往往出现相同的发展轨迹：引入之初，它很有效，后来一小部分具有内在或获得性耐药机制的细菌“适者生存”了下来，随着这部分细菌的逐步发展，该药功效逐渐减退，直至被淘汰。现在，对多种抗菌药产生耐药的病原体在全球各地陆续出现，因此，新型抗菌药的研发应如何适应这一形势成为难题。

细菌耐药催生新抗生素

目前，每一大类的抗菌药物，包括天然和人工合成的，在首次临床应用之后的1~10年间，细菌都已出现耐药性。在20世纪40年代，采用第一代青霉素治疗葡萄球菌感染之后，在一年之内，金黄色葡萄球菌中已出现耐药；10年之后，β-内酰胺耐药促进了甲氧西林青霉素的开发和进入临床；到了1986年，耐甲氧西林青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)变得很普遍，万古霉素(Vancomycin)成为治疗MRSA感染的一线抗生素；从那时以后，MRSA已经进化到耐万古霉素金黄色葡萄球菌(V-RSA)；在上世纪90年代末，喹诺酮类抗菌药与达福普丁(Dalfopristin)联合应用以及唑烷酮类(Oxazolidinones)抗菌药相继成为新的治疗选择。

最新的研究显示，具有临床意义的耐药细菌的产生时间是受多因素影响的，如所用药物的数量、适用范围，对于选择耐药细菌所使用亚治疗水平抗菌药的次数，所存现有的耐药机制，杀伤靶细菌中出现耐药所需要的突变数量以及耐药细菌的适应性等。

三大结构类型成为主流

据估计，美国2002年有六种抗菌药物的销售额均在10亿美元以上。这六种药物包括两种β-内酰胺类[(头孢曲松(CeftriaxoneSodium)和阿莫西林/克拉维酸钾(ClavulanatePotassium)组合)]、两种大环内酯药物[(阿奇霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin)]、两种氟喹诺酮类药物[(环丙沙星(Ciprofloxacin)和左氧氟沙星(Levafloxacin)]。

这6种抗菌药物反映的三大结构类型，已成为40年来抗菌药物“舞台”的支柱。头孢曲松属于第三代头孢菌素；Augmentin是β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸钾和第二代青霉素阿莫西林的组合——这是半合成制剂改进了β-内酰胺天然产品的功效，用以抵御不断产生耐药的病原体；阿奇霉素和克拉霉素是天然产品红霉素的第二代改进型。另外，第三代大环内酯药物现已在欧洲获得批准，在美国正在为临床批准进行评价。销售最好的喹诺酮类药物是第二代产品，对其更新的第三代产品如加替沙星(Ggatifloxacin)已在近年被引入临床。

目前正在开发的许多制剂只是对上述三大类抗菌药物结构进行小的改进，这些第二代和第三代产品并不具有全新的分子结构。其它抗菌药物也有改进型产品，例如四环素和脂糖肽类的万古霉素和洁霉素(Teicoplanin)类，经过改进获得对目前最常见致病菌的抗菌疗效；脂肽类(Lipopeptide)抗菌药正在进行新药批准的评价，它是通过与脂糖肽类(Glycopeptide)抗生素洁霉素完全不同的机制起作用的，可能弥补耐万古霉素肠球菌的这一缺陷。

天然抗生素 好景难再

在过去70年中，抗菌药物的发展可以分成两大潮流：天然结构的抗生素和人工合成的抗菌药物。20世纪40年代至60年代是微生物学家发现抗生素的“黄金时代”。抗生素具有复杂构架和致密配置的功能基团，这些复杂结构意味着，进行大规模生产只能是通过发酵而不是完全化学合成，这些大分子药物的口服生物利用度也受限。为了对付细菌耐药的挑战，需要对抗生素产品进行不断的改进和创新。化学家利用抗生素的复杂构架创建了半合成抗生素的改进型，这些产品现已进入医药市场。

近20年来，抗菌药物研究与开发计划之间的平衡已经被打破。首先，在经过50年的密集筛选之后，具有抗生素作用和抗菌谱的新型天然产品的数量可能已经用完；其次，高通量组合化学方法的进步可以产生大型的合成化合物库，这是新型合成抗菌药物的最优化组合的开始。

合成抗菌药物 期待突破

由此，合成化学成为抗菌药物发现的第二条战线——即由自然界未发现的结构产生抗菌制剂。科研人员寻找“魔术子弹”的历史从磺胺类药物研究开始。从20世纪30年代开始，磺胺类药物也是临床抗感染治疗应用时间最长的药物。最新的磺胺药是磺胺甲唑(Sulphamethoxazole，SMZ)，它往往与甲氧苄氨嘧啶组合在一起，后者是叶酸生物合成途径中第二种酶的抑制剂。第二类合成的抗菌药物是氟喹诺酮类，在DNA复制和修复中能够阻滞DNA促旋酶和相关的DNA拓扑异构酶活性。氟喹诺酮类是全球性的一线抗感染药物。

合成抗菌药物的研发并不是非常顺利的。一些观察家认为，20世纪90年代早、中期的第一代合成库只有数量而没有质量。相对于产生新型抗菌药物充分的起始配基的需求，由组合化学产生的合成化合物的许多早期库存在结构复杂性或者功能组的不足。他们认为，接近自然产品的结构复杂性和功能组应该是合成库构建的目的，从而提供通过靶标高分子特殊区域的具有中度至高度亲和力识别机会的分子群。不过，他们发现还有一些现实问题的存在，如氟喹诺酮类和唑烷酮类等传统杂环类药物中都有氮和氧功能基团，但这些基团大多是二维分子，并不能说明杂环类药物自身复杂的三维结构。其次，大多数口服活性药物的分子量都比较低，所以，新型抗菌药物的结构复杂性必须在分子量限定范围内达到口服活性的常规要求，但这往往不容易实现。

另一种合成途径是重新计划多聚乙酰和非核糖体肽途径。它是通过交换多聚乙酰合成酶和非核糖体肽合成酶‘装配线’之间的蛋白质区域、分子和亚单位，以混合和匹配单体单位，它们被选择用于延长新型中间体的链。组合生物合成多样化技术也可以发生于供装配线选择的单体水平，以及能改变氧化还原作用状态和将去氧糖添加到糖苷配基的后装配线反应之中，这些步骤对于给予糖苷配基架构以形成抗菌药物活性是至关重要的。迄今为止，通过组合生物合成途径已经产生了几十到几百个不同产品，但远没达到数百万不同结构的程度。