第四军医大学研究发现:HIF是激发脑胶质瘤复发重要因素

第四军医大学西京医院全军神经外科研究所王彦刚博士等，在近日完成的一项国家自然科学基金资助课题“HIF与脑胶质瘤恶性度及侵袭的关系”中，采用原位杂交和免疫组化方法，就低氧诱导因子（HIF）对脑胶质瘤侵袭性和复发性的研究中发现，HIF可能是激发实体脑胶质瘤发展和复发的重要因素。

胶质瘤是人类大脑中最多见、治疗最棘手的一种颅内肿瘤。尽管手术、放疗、化疗等手段都被用于治疗中，但多数患者仍在几年内会复发，有50%的高度恶性肿瘤患者生存期不足一年。

有研究表明，胶质瘤侵袭和复发均与某些基因或细胞因子过度表达有关，而HIF就是近几年来发现的一种细胞因子。它作为一种核转录因子，在总体上调控细胞对氧的反应状况，通过上调血管内皮生长因子（VEGF）及糖酵解酶等一系列活性蛋白，改变细胞的生物学特性。

为探讨HIF广泛参与哺乳动物细胞中缺氧诱导产生的特异应答作用，研究人员将该科1999～2001年手术切除的脑胶质瘤标本70例（其中男30例，女40例；肿瘤良性及偏良性20例，恶性30例，高度恶性20例），与50例正常脑组织标本进行对照研究。结果发现：在HIF原位杂交中，正常对照组HIF原位杂交全部呈阴性；而胶质瘤组HIF全部阳性标记，细胞质呈兰紫色，恶性级别越高，其表达强度越明显。在HIF免疫组化染色中发现，正常对照组HIF呈阴性或偶发阳性；胶质瘤组HIF位于胞核和胞质中，平均阳性细胞标记率分别为：肿瘤Ⅰ级8.1%，Ⅱ级10.9%，Ⅲ级29.9%，Ⅳ级43.6%，肿瘤各级别之间HIF表达有显著性差异（P<0.05），其分布除肿瘤细胞中可见HIF蛋白表达外，在实体胶质瘤血管内皮细胞中也可见HIF的表达。此外，研究人员在肿瘤恶性增殖系数（Ki-67）免疫组化染色中还发现，正常组脑组织中无Ki-67的阳性表达；胶质瘤组的瘤细胞因病理性有丝分裂而着色，Ki-67阳性表达随肿瘤级别增高而表达强度升高(P<0.05)。提示HIF能介导机体的整体和局部缺氧反应，并在缺氧诱导的基因表达调节中起着关键作用，肿瘤的恶性度、侵袭性及复发率与HIF有直接的相关性。

据介绍，肿瘤在形成的过程中，一个关键的步骤是肿瘤细胞对缺氧的适应，其适应的策略之一是提高糖酵解速率，二是形成血管体系。HIF是VEGF和糖酵解酶等基因的转录因子，因此可以推测，颅内实体胶质瘤演化发展可能存在着这样一种机制：即基因突变或原位癌基因激活，导致细胞快速生长，局部缺氧，进而HIF表达上调启动VEGF及糖酵解酶等基因表达，使肿瘤细胞提高适应环境的能力，从而导致肿瘤基因继续快速发展并抵抗治疗，最终使肿瘤侵袭性提高，复发能力增强。

专家认为，这一研究结果，不仅揭示了脑胶质瘤在HIF作用下的发生、发展规律，而且使人们从这一规律中拓展治疗脑胶质瘤的新方法和新思路。