生物制剂治疗类风湿关节炎的临床进展及评价

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，患者血清中可出现多种致炎性细胞因子及自身抗体。已证明多种细胞因子参与其病变过程，肿瘤坏死因子α（TNF-α）是其中最主要的因子之一，它对血管增生、纤维化及巨噬细胞激活等均起促进作用。研究证明，血清TNF-α与关节肿胀和疼痛指标、血沉及贫血密切相关。

随着对RA发病机制的进一步认识，本病的治疗发展到针对其发病机制设计的免疫和生物治疗。根据其治疗机制的不同，又可分为针对细胞因子、T/B细胞、HLA分子、黏附分子等的靶向治疗，其中针对细胞因子靶向治疗的TNF-α抑制剂是使用最为广泛的生物制剂，全世界已有逾100万患者接受该制剂治疗。

目前已有大量关于生物制剂治疗RA的循证医学研究。已经证明Etanercept（依那昔普）对RA有显著治疗结果，与MTX联合应用比单独应用疗效更佳，总体不良反应发生率与慢作用抗风湿药相似。但是在临床应用中应注意患者的个体差异及防止感染等并发症的出现。Infliximab（英利昔）与MTX合用治疗早期RA比单独应用疗效好，但不良反应随剂量增加而增多；Adalimumab（阿达木）与前两者的治疗效果及不良反应均相近，多个国际多中心研究显示了其良好的临床应用前景。近年来，已有多项临床研究对于生物制剂在治疗RA中的不良反应发生情况进行了较长期的对照观察。其中TEMPO研究发现Etanercept与MTX联用并不增加不良反应的发生；PREMIER研究则提示Adalimumab与MTX联用使感染的发生率略有增高。START研究的结论是Infliximab在大剂量时感染的发生增多。总之，多项研究显示，TNF-α抑制剂应用者感染的发生率在大样本统计中较对照组增高，而且与用药的剂量呈正相关。因此，临床上需注意剂量的掌握和警惕发生感染的可能性。同时应注意大样本研究提示，TNF-α抑制剂的应用与某些肿瘤的发生可能有一定相关性；上述生物制剂对乙肝病毒携带者的影响尚无定论。

2005年Rheumatology杂志（2005;44:939）发表了美国的TNF-α抑制剂使用指南，其适应证为：符合1987年美国风湿病学会RA诊断标准；RA活动期（DAS28评分>5.1）；两种DMARDs规范治疗无效（其中之一是MTX，至少治疗6个月）。下述情况患者不得应用TNF-α抑制剂：怀孕或哺乳期妇女；活动性感染；在过去的12个月中发生细菌性关节炎；心功能Ⅲ-Ⅳ级（NYHA）；明确的脱髓鞘病变病史。中止治疗的标准为：出现与药物有关的不良反应；治疗三个月无效；出现严重感染；妊娠。其中不良反应包括：严重感染，结核，肿瘤。

TNF-α抑制剂的临床疗效、患者耐受性评价多为比较良好，已经成为RA患者的新治疗方法；但是，如何合理用药及减少不良反应的发生，需要根据临床研究结果及遵循个体化用药原则。