甲氨蝶呤和其他抗风湿药的耐药性
荷兰Heijden等提出,如果对用于类风湿关节炎治疗的缓解病情抗风湿药(DMARD)存在耐药,可导致治疗效果不佳或治疗失败。(Nat Clin Pract Rheumatol2007,3:26)
目前,作为治疗失败的原因之一,耐药在肿瘤和抗感染的治疗中已得到足够重视,但在类风湿关节炎的治疗中却刚刚被认识。作者提出在应用DMARD治疗类风湿关节炎时的一个重要的现象是药物疗效会逐渐减弱。导致抗风湿药物失效的根本原因尚未完全清楚,但它可能是或部分是由细胞的耐药性所介导的。
细胞耐药可分为两种:原发耐药和继发耐药。其中继发耐药是指细胞原本对药物敏感但在治疗的过程中发生耐药。在类风湿关节炎的治疗中,Morgan等人的一项研究表明,有5%~10%的类风湿关节炎患者对DMARD存在原发耐药。
可能的耐药机制包括药物到靶细胞的传递受损、药物摄取障碍、药物排出增加、细胞内药物活性改变、作用靶的抑制或以上情况的结合。大量药物的排出是耐药的一个重要机制。目前研究比较清楚的是甲氨蝶呤的耐药机制,即由于细胞膜上载体蛋白的表达减少或转运能量的改变,导致甲氨蝶呤摄入细胞减少和细胞内药物浓度降低,从而影响药物疗效。另外在细胞内甲氨蝶呤被转化为多聚谷氨酸盐的形式也是耐药的一个原因。而柳氮磺吡啶发生耐药的可能机制是药物的排出增加。
类风湿关节炎需要用药的时间很长,保持病情缓解抗风湿药的疗效是个挑战。只增加药物的剂量可能使药效恢复,但也可能会增加药物副作用而导致治疗的中断。