天津市肿瘤医院揭示大肠癌发生及转移之谜

天津市肿瘤医院病理学专家孙保存教授带领研究小组，经过10余年攻关，在我国首次发现“细胞凋亡”发生异常是导致大肠癌发生的重要因素及大肠癌向肝脏转移的主要途径，揭示了大肠癌的发生、肝转移的医学之迷。同时，该研究提出了大肠癌基因治疗等防治方法的理论依据。日前，该研究成果获得天津市科技进步一等奖。

大肠癌是临床最为常见的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁着人类健康。随着我国城市化进程的加快，人群的饮食结构和生活方式发生了很大的转变，以往在西方国家发病率较高的大肠癌，在我国的发病率也逐年增加。据最新统计，目前我国每年每10万人口中就有25.8人新患大肠癌，大肠癌高发年龄在50岁以上，已成为我国继肺癌、胃癌、肝癌之后的第4位常见恶性肿瘤。有超过3成的晚期大肠癌患者发生肝转移，而肝转移是导致大肠癌手术治疗失败和影响患者生存期的重要原因——5年死亡率接近100％。大肠癌的发生和肝转移的确切机制是什么？如何寻找有效的预防和治疗药物？用何种手段预防大肠癌的肝转移以提高患者的治愈率并降低死亡率？这些问题长期困扰着临床医师和医学研究人员。

以孙保存教授为首的研究小组在“大肠癌发生与归巢性转移机制及干预的研合运用动物实验、细胞培养、免疫组化及“基因沉默”等最新的医学研究技术，对收集的大量相关临床标本及动物模型进行了系列研究，并有三大重要发现。第一个重大发现是研究人员在人体大肠癌标本和动物模型中观察到，在大肠癌发生过程中，由于调节细胞凋亡的基因发生改变，使原本可以被机体免疫系统诱发的有癌变倾向细胞的凋亡受到抑制，导致大肠黏膜出现癌前病变，进而发生癌变。据此，研究人员认为，“细胞凋亡”发生异常是导致大肠癌发生的重要因素。在此基础上，研究人员以一种阿司匹林类药物-舒林酸作为细胞凋亡诱导剂，在小鼠身上验证大肠癌发生的不同阶段，发现该药可诱导即将癌变的细胞凋亡，达到预防和治疗大肠癌的作用，且预防的效果优于治疗效果。第二个重大发现是研究人员根据国际上最新的趋化因子和趋化因子受体生物轴理论，观察到大肠癌向肝脏转移是通过癌细胞上的趋化因子受体与肝脏内的趋化因子相互作用来实现的。这一发现进一步丰富了大肠癌向特定器官（肝脏）转移的分子基础理论。同时，研究人员利用一种新的小分子化合物MD3100，在动物体内对癌细胞的肝转移进行了实验治疗，取得了明显的抗肝转移效果。第三个重大发现是研究人员发现了大肠癌发生的一种重要的分子机制，即癌细胞可以同时表达Fas蛋白和Fas受体——在正常细胞中，二者结合并“误杀”自己。有趣的是当癌细胞发生基因改变时，它们不能传导死亡讯息，且对凋亡进行“殊死抵抗”，并意外地启动了正常的淋巴细胞的死亡通道。这时，癌细胞开始对具有免疫能力的淋巴细胞主动出击并将其杀死，从而巧妙地逃脱了免疫系统的追杀，癌细胞因此而“起死回生”，继续“肆虐”。这两种现象被称为“Fas抵抗”和“Fas反击”。研究人员针对这种现象，采用小RNA干扰技术，阻断了癌细胞的“Fas抵抗”和“Fas反击”的通路，为开辟新的大肠癌基因疗法奠定了理论基础。

上述研究结果不但有助于了解大肠癌的发生、发展进程及其肝转移机理，还将为预防和治疗大肠癌以及化学药物、基因疗法的研发提供重要的依据，具有深远的理论意义和应用前景。