期待中药注射剂创新“提速”

近年来，中药注射剂市场竞争非常激烈，该类产品的工艺技术创新备受企业关注，其相关技术规范和标准也不断得到充实。如2005版《中华人民共和国药典》新增了两个品种：灯盏细辛注射液和清开灵注射液，并增加了“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”等，从而为提高中药注射剂产品的生产质量，使其满足成分清楚、疗效确切、安全可靠的要求，开辟了一个良好的开端。但是，中药注射剂在化学成分和质量标准方面的要求较多，制备工艺复杂，且中药注射剂研发成本较高、投资风险大，企业对该类产品的研发和申报颇为慎重，从而使中药注射剂产品的创新速度相对较为缓慢。所以，找准中药注射剂技术创新的突破点，对于企业有效地开展该类产品的研发尤为重要。

——编者按

现状——中药注射剂发展速度较缓

目前在临床用药中占主导地位的中药产品属于中药西制类，它们的剂型和生产工艺有别于传统中成药。据统计，2004年排在中药临床用药前3位的分别是参麦注射液、生脉注射液和舒血宁注射液；排名前10位的药品中有7个为注射产品；排名前20位的产品中，绝大部分是心脑血管类产品。中药在心脑血管疾病的治疗中发挥了重要作用。

尽管近年来中药注射剂研制品种的数量有明显上升趋势，但是，其申报数量仍较少。依据国家食品药品监督管理局药审中心网上公布的中药新药受理数据统计，在2003全年、2004全年、2005年（1～9月），占整个申报数量主导地位的剂型是口服“三剑客”：胶囊、片剂及颗粒，三者申报数量接近七成，而中药注射剂的申报数量远不及口服制剂。分析其原因不难发现，中药注射剂研发成本较高，指纹图谱、药理药效实验及临床研究会花费巨资，中药注射剂生产批件的转让价格经常会突破千万元，其投资风险较高，申报周期长，在GMP改造后资金短缺的情况下，不少企业对该类产品的研发只能望洋兴叹。

另据统计，2003年、2004年，在中药注射产品中水针的申报占60%左右。2005年1月~9月，在中药注射产品中，粉针剂的申报占据主导，达到了54％～58%，而水针占到了42%~46%；其中仍以仿制及改剂型的中药注射液为主。因此，中药注射剂的创新和发展仍有很长的一段路要走。

难点

中药材质量不够稳定

质量稳定的中药材是生产质量稳定的中药注射剂产品的先决条件。中药的活性成分大部分为生物体内次生代谢产物，少数为初生代谢产物。而生物体受产地、气候、生态环境、栽培或养殖技术等因素的影响，会产生明显的差异。不同的炮制、加工方法对中药材的成分也有明显的影响，由此造成当前中药材的质量不够稳定。且目前的常用中药材大部分为野生品，野生中药材的质量受产地和环境因素影响更大。由于中药材的质量不够稳定，导致当前中药注射剂的疗效和质量不够稳定、安全性较差。

提取制备工艺复杂

各种中药所含的有效成分往往性质不同。如果按一种方法提取、精制，有可能使某些有效成分损失；或者由于配伍上的问题，使提取成分之间产生作用，从而影响到成品的质量和疗效。

对于有效成分已经明确的中草药，其提取方法及制备工艺基本不成问题，但要制成最终的中药注射剂，其制剂工艺中有效成分的溶解度问题仍是一个难点。很多应用植物化学方法分离得到的有效成分不溶于或难溶于水,这不仅给制备注射剂带来困难,而且影响疗效。如苷类、生物碱、黄酮类等有效成分，需通过制成可溶性盐、酯和复合溶媒的方法来解决溶解度的问题。

另外，制剂的澄明度问题值得关注。中药成分复杂，由于在生产过程中杂质未被除净，尤其是鞣质、树脂、蛋白质等可形成胶体分散物并发生胶体陈化，从而使注射剂出现混浊或沉淀。

大部分质量标准有待提高

在已有国家标准的100多种中药注射剂中，由于药品标准颁布的时间不同，其质量标准不可避免地留下当年技术发展水平的“烙印”，因而水平参差不齐。目前大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，并且受药材质量、工艺、生产条件等的影响，一些产品质量不稳定,进而影响疗效。目前，除少量新药的标准外，大部分中药注射剂的质量标准有待提高。

思路

开发急、重症治疗产品

注射剂的主要优点在于药物被直接注射于组织或进入血液，起效较快，因此，注射剂主要被用于危急重症的治疗。中药的传统给药途径在抢救某些危急重症时有明显的不足，而注射剂恰恰弥补了这一点。因此，中药注射剂适应证的选择应以临床急、重症为主。

以疗效为剂型选择指标

中药注射剂的安全性通常比非注射剂差，因此只有当其具有明显的疗效优势时才有开发的价值。在立题时应该进行注射给药与非注射给药途径的比较研究，以判断和说明选择注射给药的合理性。只有某个处方的注射剂型是临床所必需才有研发的价值。

严格处方论证

对于以单味药材入药的，不应片面追求提取到单一成分。实际上有些中药被提取到单体水平后往往疗效平平。而一些中药有效部位或有效部位群往往能发挥更好的疗效，这也符合中药多种成分协同作用的特色。

中药注射剂的处方来源可以是经典方、经验方，这些处方都经过临床的检验，有效性和安全性都有一定的临床基础；还有就是对一些老品种进行二次开发，例如清开灵注射液被开发为清开灵粉针后，后者稳定性比前者有明显改善。

由于注射并非中药的传统给药途径，中医药理论不能完全用于注射剂型。因此，对两个以上药味（包括有效部位或有效成分）组成的注射剂处方，应对处方中各组分的配伍和配比进行研究，以充分说明处方的合理性。另外，药理筛选方也是研制注射剂的一个途径。

为了达到尽量减少无效成分或有害成分进入血液的目的，对于中药注射剂特别是静脉给药的注射剂，应该对其处方中各成分与疗效的关系进行深入的研究。另外，由于过敏反应是目前中药注射剂存在的主要问题之一，处方中应尽量不使用含有易导致过敏的药物成分。

重视质量标准研究

由于中药成分的复杂性，导致其注射剂的质量很难控制，因此国家规定中药注射剂必须用指纹图谱进行质量控制。中药指纹图谱的研究要明晰其主要成分，因此需要做相应的基础研究工作。这是目前很多国内企业不敢涉足中药注射剂的主要原因之一。科研人员除了执行药品注册法规和药典的相关规定外，还应针对中药注射剂的特点另行制定有关技术要求，从药理毒理及临床方面进行更多的研究，尽量在安全有效、质量可控等方面提供更多的证据，以保障临床用药的安全性。

研制新工艺、新型制剂

粉针剂具有稳定性好、速溶、澄明度好、容易保存、运输方便等优点，水针改粉针是近年来剂型改制的热点。冻干粉针在物理稳定性或化学稳定性方面的优势是明显的，但并非所有的注射用产品均可使用冻干工艺，处理不当可能导致产品复溶困难，以及不能恢复药物的生物活性。因此，改制粉针，需要综合考虑处方、工艺、成本、效益等因素。

工艺技术创新是中药注射剂二次开发的必由之路。如超滤技术、冷冻干燥技术在制备工艺中的应用，乳浊液型、混悬液型注射液的开发应用，缓释、控释和靶向制剂的研究，都为中药注射剂的发展做出了有益的探索。在发展中药注射剂的过程中，应使传统的中医药理论与现代科学技术相结合,应用先进的制剂学技术研制中药注射剂的新型制剂，使中药注射剂向定向、定量给药和安全、稳定、高效方面发展。